2012—2016年專利過期農(nóng)藥品種點評——異噁唑草酮

　　異惡唑草酮是羅納-普朗克公司1992年發(fā)現(xiàn)、現(xiàn)由拜耳作物科學(xué)公司生產(chǎn)和銷售的異惡唑類除草劑，為對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶 (HPPD) 抑制劑。

　　HPPD抑制劑類除草劑始于20世紀80年代，隨著吡唑類品種問世之后，又有一些廣譜、高活性新品種被開發(fā)出來，其中包括三酮類的磺草酮、硝磺草酮和雙環(huán)磺草酮，異惡唑類的異惡唑草酮以及新近發(fā)現(xiàn)的二酮腈類和二苯酮類化合物。以HPPD為靶標(biāo)，涉及的化合物類型不斷增多，成為未來開發(fā)除草劑新品種的重要領(lǐng)域之一。目前，全球HPPD抑制劑類除草劑共有11個上市品種。

　　2010年，HPPD抑制劑類除草劑的全球銷售額為8.64億美元，較上年提升了17.23%；2011年，更是以18.06%的增長率收獲了10.20億美元的銷售額，占除草劑銷售額的4.7%；2006—2011年復(fù)合年增長率為12.9%（表1）。

　　表1  2011年前5位HPPD抑制劑類除草劑的銷售額 (億美元)

排名	有效成分	上市時間/年	2009	2010	2011	占該類除草劑份額
1	硝磺草酮	2001	4.42	4.65	5.35	52.4%
2	異噁唑草酮	1996	1.05	1.75	1.65	16.2%
3	tembotrione	2007	＜0.30	0.95	1.20	11.8%
4	苯唑草酮	2006	＜0.30	0.60	0.55	5.4%
5	磺草酮	1991	0.55	0.45	0.50	4.9%
其他				0.24	0.95	9.3%
總 計			7.37	8.64	10.20	100.0%
年增長率				+17.23% (10/09) +10.1% (10/05)	+18.06% (11/10) +12.9% (11/06)

　　在HPPD抑制劑類除草劑中，硝磺草酮位居首位，2011年銷售額為5.35億美元，占該類除草劑的52.45%；異惡唑草酮位居次席。

　　異惡唑草酮的市場開發(fā)

　　1996年起航于加勒比海牙買加的異惡唑草酮，上市后增長速度很快。1998年實現(xiàn)銷售額0.63億歐元，1999年為0.75億歐元，同比增長19.05%，成為當(dāng)年安萬特公司除草劑方陣中增長最巨的產(chǎn)品。2001年異惡唑草酮完成了1.00億美元的銷售額；2003年，銷售額增至1.20億美元；其后幾年處于徘徊狀態(tài)；2010年，異惡唑草酮的全球銷售額攀升至1.75億美元，創(chuàng)造了上市以來的新高，奇跡般地增長了2/3；2011年，異惡唑草酮的銷售額在上年大幅增長的基礎(chǔ)上有所下降，為1.65億美元，占10.20億美元該類除草劑銷售額的16.18%（表2）。

　　表2 異惡唑草酮的銷售額 (億美元)

時間/年	1996	1998	1999	2001	2003	2008	2009	2010	2011
銷售額	上市	0.63億歐元	0.75億歐元	1.00	1.20	1.10	1.05	1.75	1.65
年增長率			+19.05% (99/98)		+20% (03/01兩年)		-4.55% (09/08)	+66.67% (10/09)	-5.71% (11/10)
HPPD銷售額							7.37	8.64	10.20
占比							14.25%	20.25%	16.18%

　　拜耳作物科學(xué)公司雖在全球布局異惡唑草酮市場，但更側(cè)重于歐美地區(qū)。歐盟、美國和巴西等重要市場均有覆蓋，但至2013年12月12日，異惡唑草酮尚未在中國登記和上市。

　　1998年9月，異惡唑草酮在美國獲準(zhǔn)登記。1999年，在美國400萬公頃用異惡唑草酮防治的玉米作物上，約6%～7%的面積發(fā)生了藥害，美國因此修改了異惡唑草酮的應(yīng)用方式，并發(fā)布了混配指南。EPA將異惡唑草酮分類為“很可能對人類致癌的物質(zhì)”。2003年10月1日，異惡唑草酮作為新有效成分被列入歐盟農(nóng)藥登記條例 (1107/2009) 已登記有效成分名單，現(xiàn)登記有效期被延長至2016年7月31日。

　　異惡唑草酮決不僅以單劑產(chǎn)品打天下，其復(fù)配制劑也發(fā)揮了非常重要的作用，尤其是安全劑cyprosulfamide的加入不僅提高了該產(chǎn)品對作物的安全性，而且拓寬了用藥適期；而其他有效成分的加入，一方面可降低異惡唑草酮的用量，同時也可以擴大防治譜。

　　在異惡唑草酮眾多的復(fù)配產(chǎn)品中，其與噻酮磺隆及安全劑的三元復(fù)配產(chǎn)品Corvus于2009年首次在美國和羅馬尼亞上市。Corvus上市的第一年即獲得好評，因為即使在反常的氣候條件下，它依然能取得良好的控草效果，降雨通常會影響除草劑的使用效果，但Corvus可以從施用后一直發(fā)揮藥效。Corvus具有獨特的多重作用機制，除了即時觸殺和持效作用外，還有一個更顯著的特性——施用后，它可以被之后的降雨再次活化，因此相較于其它產(chǎn)品有了無與倫比的優(yōu)勢。在北美玉米種植帶，5.6加侖/英畝的Corvus加上適量莠去津，就可以提供持久徹底的控草效果。

　　異惡唑草酮經(jīng)過近20年的開發(fā)，市場漸趨成熟，尤其在玉米領(lǐng)域，已經(jīng)構(gòu)筑了難以動搖的市場地位，長期占據(jù)著玉米田除草劑和HPPD抑制劑市場中第二的位置，成為取代甲草胺、乙草胺、異丙甲草胺以及莠去津等的重要除草劑之一。隨著轉(zhuǎn)基因耐HPPD抑制劑類除草劑大豆的開發(fā)，異惡唑草酮有望步入新的廣闊天地。正像異惡唑草酮施用后遇雨會煥發(fā)新的活力一樣，此項轉(zhuǎn)基因大豆的開發(fā)或?qū)⒊蔀楫悙哼虿萃獙崿F(xiàn)銷售額再增長的“及時雨”。

　　2011年，拜耳作物科學(xué)和先正達公司達成協(xié)議，共同開發(fā)耐HPPD抑制劑類除草劑大豆。兩位農(nóng)藥巨頭期望，2015—2020年間上市這一轉(zhuǎn)基因大豆，目前，它們已經(jīng)向多個國家遞交了登記申請，其中包括美國和加拿大，以及歐盟的進口許可。該類大豆對HPPD除草劑硝磺草酮 (mesotrione)、異惡唑草酮(isoxaflutole) 和氨基酸類除草劑草銨膦 (glufosinate-ammonium) (3個除草劑合稱為MGI) 具有耐受性。拜耳公司稱，MGI除草劑耐受性將為大豆種植者提供市場領(lǐng)先的、持久的雜草防除作用以及強大的芽后雜草防除選擇性。這項技術(shù)將大幅提高大豆生產(chǎn)率，并通過使用更有效、持效的除草劑來最大程度地提高用藥的靈活性，從而實現(xiàn)對雜草的持續(xù)控制和抗性管理。

　　2013年初，拜耳作物科學(xué)與MS技術(shù)公司宣布，計劃合作推出一種新的大豆性狀Balance GT (Event FG72)。該性狀具有對草甘膦和異惡唑草酮的雙重耐受力。目前，具有該性狀的大豆品種還處于登記中，預(yù)計將于2015年在美國推出。Balance GT大豆的種植有望使農(nóng)戶靈活使用草甘膦和異惡唑草酮，防控所有的雜草。

　　異惡唑草酮的化合物專利

　　2012年8月3日和4日，異惡唑草酮在歐洲和中國的專利先后到期；2010年9月11日，其在美國的專利期滿。2008年9月，異惡唑草酮在美國的登記資料保護期滿；其在歐盟的資料保護期至2013年9月30日。也就是說，異惡唑草酮的所有這些保護皆已完成歷史使命，從而使其成為一個純粹的過保護期產(chǎn)品。

　　異惡唑草酮的作用機理及其應(yīng)用

　　異惡唑草酮在植物、土壤中快速代謝，通過打開異惡唑環(huán)生成二酮腈(diketonitrile，DKN)，從而發(fā)揮除草活性。也就是說，二酮腈才是異惡唑草酮實現(xiàn)除草作用的幕后的、真正的有效成分。

　　與其他三酮類等除草劑一樣，異惡唑草酮也為HPPD抑制劑。這是一個選擇性、內(nèi)吸型除草劑，它通過植物的根部和葉面吸收后，在韌皮部與木質(zhì)部傳導(dǎo)至整個植株。其廣泛應(yīng)用于玉米、甘蔗和甜菜等作物，防除50多種禾本科雜草和闊葉雜草。用藥量為75～140 g/hm2。

　　異惡唑草酮在潮濕的條件下用藥，可以獲得最佳效果；種植前使用，可以提供8～10 w的持效作用；并且田間試驗證明其具有獨特的“再充電”作用，即遇雨后，其除草活性仍能被激發(fā)。這是其他除草劑無法比擬的。

　　異惡唑草酮的市場前景

　　大家都非常熟悉HPPD抑制劑類除草劑中的龍頭產(chǎn)品硝磺草酮，老大已跨越該類除草劑中的半壁江山，突破了5億美元的銷售額，在全球各類除草劑中升居第五位。與其同類的異惡唑草酮雖銷售額遠遠落后于硝磺草酮，但仍有約1.70億美元較為穩(wěn)定的市場，尤其是在HPPD抑制劑類除草劑及玉米田除草劑中已牢固樹立了第二的市場地位。加之，2012年，其在許多市場的專利保護期滿；其美國專利更是在2010年即已到期。再者，世界兩大農(nóng)藥巨頭拜耳和先正達強強聯(lián)手，共同開發(fā)耐HPPD抑制劑類除草劑大豆，MGI大豆上市在即，將為異惡唑草酮打開通往大豆市場的管道，從而為該產(chǎn)品的擴張注入新的市場元素。

　　僅基于以上三點，非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商沒有理由不“覬覦”異惡唑草酮的市場。
  （世界農(nóng)化網(wǎng)）